Znany od 1405 roku (pierwsza udokumentowana wzmianka o wsi Crothoszino).
W 1414 roku niedaleko wsi Krotoszyn założył miasto uczestnik bitwy pod Grunwaldem, Wierzbięta-Krotoski z rodu Łodziów. Od tego czasu wieś zaczęto określać jako Stary Krotoszyn.
W 1415 gród został lokowany na prawie magdeburskim. Prawa miejskie zostały nadane przywilejem Władysława Jagiełły. Miasto było niszczone kilkakrotnie podczas pożarów (1453, 1638, 1774) i wojen (potop szwedzki, wojna północna), mimo tego za każdym razem było odbudowywane i rozwijało się pomyślnie.
W 1628 roku osiedlili się tu protestanci uciekający z Niemiec, w XVII wieku otoczono miasto fosą i wałem obronnym z trzema bramami.
W XVIII wieku Krotoszyn liczył już około 4 tysiące mieszkańców. W tym też wieku miasto zasłynęło z wielkich jarmarków krotoszyńskich, na których sprzedawano za każdym razem około 1000 wołów.
W 1793 roku Krotoszyn znalazł się w zaborze pruskim.
W 1819 roku miasto nabył książę bawarski Thurn-Taxis. 5 marca 1827 roku urodził siá tu Marian Langiewicz, późniejszy dyktator powstania styczniowego.
Wiek XIX i początek wieku XX to okres uprzemysłowienia Krotoszyna, ale także przyspieszonego rozwoju rzemiosła (XIX wiek, kuśnierstwo, garbarstwo, szewstwo), szkolnictwa (gimnazjum, seminarium nauczycielskie), spółdzielczości (polska kasa pożyczkowa, Bank Ludowy, Towarzystwo Rolnicze, Towarzystwo Pszczelarzy) i rolnictwa (XIX wiek, cykoria).
W 1910 roku Krotoszyn zamieszkuje już 13 tysięcy osób. Mieszkańcy Krotoszyna brali czynny udział w powstaniu wielkopolskim. Miasto zostało zdobyte przez Polaków 1 stycznia 1919 roku, między innymi dzięki interwencji pociągu pancernego Poznańczyk.
W latach międzywojennych nastąpiło zahamowanie rozwoju miasta. Okupacja hitlerowska trwała w mieście od 3 września 1939 do 23 stycznia 1945. Krotoszyński 56 Pułk Piechoty Wielkopolskiej wsławił się w 1939 roku w obronie położonego blisko granicy Krotoszyna oraz w obronie Warszawy, o czym wspomniał w pożegnalnym rozkazie generał Juliusz Rómmel.
W okresie powojennym uprzemysłowienie miasta i rozwój, wzrost liczby mieszkańców z 22 tysięcy w roku 1973 do 27 tysięcy w roku 1985, elektryfikacja linii kolejowych Krotoszyn-Jarocin, Krotoszyn-Grabowno Wielkie, Krotoszyn-Ostrów.
W latach 1975-1998 miasto administracyjnie należało do woj. kaliskiego. Po likwidacji powiatu ograniczenie samorządności, zmniejszenie nakładów.
Po roku 1989 dalszy rozwój, nowe inwestycje, renowacje niektórych obiektów, ale także likwidacja kolei wąskotorowej Krotoszyn-Rozdrażew-Dobrzyca-Pleszew.
W 1999 ponowne przywrócenie powiatu krotoszyńskiego.